隆庆五年四月的一天，已致仕回籍的徐阶给首辅高拱写了一封信，在信中他态度诚恳地请求高拱念在共事多年的份上，放他一马。徐阶轻易不求人，但确实是顶不住了。一边是南京都御史海瑞逼着他退田清债，一边是三个儿子被囚待罪。不用想，没有高拱的点头，他们怎么敢向昔日的首辅动手？高拱不像严嵩那么冷酷无情，徐阶既然写了信认了错，面子多少还是要给的。嘉靖四十五年（1566）三月，在徐阶的推荐下，时任礼部尚书的高拱入阁，这个时候距离世宗驾崩仅剩九个月。徐阶之所以引高拱入阁，是基于两个方面的考虑：一是高拱确实有才，有意将他培养为自己的臂膀；二是当时世宗病逝沉重，高拱与裕王有着深厚的关系，及时提拔高拱，也有结好新君的意思。从科甲先后来说，徐阶是嘉靖二年的探花，高拱则是嘉靖二十年的进士；以资历而言，徐阶早在嘉靖三十一年就已经入阁，比高拱早了十四年。因此说徐阶是高拱的前辈，大致是没有问题的。嘉靖一朝，内阁缠斗不止，这种风气延续了几十年。高拱其人自视甚高，且性格耿直，和徐阶完全不是一类人。

当时的内阁还有李春芳、严讷，此二人没有主见，事事以徐阶马首是瞻。高拱对人对事都有自己的主意，而且经常出言不逊。入阁后，既不屑师事徐阶，又不肯像李、严等那样唯唯诺诺，甚至公开与徐阶叫板。徐阶为人温和，不代表没有脾气。高拱作为内阁中资历最浅的“群辅”（先首辅，而次辅，再群辅），老是和上司唱反调，自然就会导致徐阶的不满，矛盾因此而生。明代高层一旦出现矛盾，就会出现一些搞政治投机的宵小。嘉靖四十五年十一月，吏科给事中胡应嘉上了奏疏，弹劾高拱，说他“不忠”和“无君”。胡应嘉小题大做，显然是别有用心，企图借此以媚徐阶。此疏没有给高拱带来实质性的伤害，但高拱却认定是徐阶指使，这让两人的矛盾进一步恶化。当年与严嵩对决的时候，徐阶走一步看百步，而当他执掌权柄的时候，也显示出专制的苗头，尤其在起草世宗遗诏一事上，他做的就不那么厚道。世宗驾崩，徐阶作为首辅按例要召集阁臣起草遗诏。可是徐阶只知会了他的几个门生，还有时任礼部左侍郎的张居正秘密商议，其他内阁大臣一个也没有通知。

世宗的遗诏内容没有问题，符合当时的政治形势。但高拱对此极为反感，说这么大的事情竟然瞒着他，他当着徐阶的面拍了桌、发了火。隆庆继位，高拱的地位水涨船高，实际影响力有所提高，甚至连年号“隆庆”两字，也是采纳他拟定的建议。在一些问题上，他与徐阶对抗，在隆庆初元的头几天，双方的火药味已经很浓了。徐阶也不让步，在一些国家大政和人事问题上，拒不采纳高拱的意见，两方关系更是火上浇油。当此之时，又发生了科道官纠参高拱、吏部尚书杨博考察失公，高拱因此处在风口浪尖之上。继此之后，拥徐的言官发动大攻势，连南京的科道官亦纷纷响应。在舆论压力之下，高拱不得不称病去职，隆庆帝亦不得不准高拱暂时罢职。在这次角逐中，徐阶仍是当年的作风，本人一直不露声色，也不发一言。徐阶虽然巧妙地挤走了高拱，却也播下了非议和潜在反对的种子。隆庆帝对他的做法，也表现出不满之意。一朝天子一朝臣，在风云突变的隆庆朝，徐阶的地位逐渐不稳。一是因为他驱逐高拱引起同僚的寒心，尤其是裕王府的那些旧臣，对徐阶抱着深深的敌意；二是徐阶在嘉靖朝曲附严嵩，结姻严世蕃和陆柄，遭致清流的不满。御史张齐就以上几条，上疏弹劾徐阶“不忠不正”。而此时以裕王旧臣入阁的张居正对徐阶颇有看法，且与下野的高拱暗中联络，指使太监李芳在隆庆帝面前运作。

李芳是说话有分量的人，他在倒徐的过程中，起了重大的作用。这一次轮到徐阶乞休了，隆庆帝起初不同意，后来徐阶多次上疏，终于隆庆二年七月获得批准。徐阶固然是被逼请辞的，但其结局要比当年的严嵩强多了，该享受的待遇一样不少，总得来说还算体面。徐阶之后，接替首辅的是李春芳，同时又补詹事府詹事赵贞吉为大学士入阁办事。在《大明王朝1566》电视剧中，赵贞吉是个知进退、有谋略的人。而现实中，他却是一个愣头青。赵贞吉性格亢直而多主张，入阁后与其他阁臣的关系很紧张，与张居正更是水火不容。他在内阁待的时间不长，不久便被驱逐出阁。李春芳只是过渡人选，隆庆帝对高拱存在着近乎绝对的信任和深厚的感情。隆庆三年（1569）十二月，高拱复出任武英殿大学士兼吏部尚书。以大学士兼任吏部尚书，此前没有先例，足见隆庆帝对他的信任。自此以后，高拱凭借皇帝的宠信，叱咤于隆庆中期以后的政坛，在他的主持下，进行了一系列重要的整顿和改革，为其后的万历朝十年大改革奠定了基础。客观地说，徐阶、高拱、张居正都是名相，然而他们在权位的诱惑之下，都无一例外地掀起内阁的争斗。什么同僚、朋友、师生，凡是拦路的，一律封杀。

高拱在这方面的表现尤为突出，他是一个最快恩怨、有仇必报的人。入阁掌权后，他对已下野乡居的徐阶一直耿耿于怀，当即着手予以打击报复。他通过主持考察科道工作，对曾带头攻击他的人一一予以劣考贬调，首当其冲的就是胡应嘉，他被革退返乡郁郁而死。与此同时，高拱大量起用自己的门人，用以垄断言路，便于下一步的搏杀。很快，高拱集中火力对付徐阶，从两个方面痛下杀手。一是借着世宗遗诏发难，给徐阶加上了“欺谤先帝，假托诏旨”的大罪；二是针对徐阶的三个儿子在家乡横行霸道，欺压百姓，兼并田亩达数万顷。前一条是要徐阶的命，后一条是要绝徐阶的后。隆庆帝对高拱的意见均表示同意，徐阶的三个儿子被逮捕入狱，御史纷纷上疏，建议将他们处以极刑。同时，在高拱的示意下，南京都御史海瑞逼迫徐家退出侵占土地，并归还历年欠下佃农的钱粮。不过，隆庆还不是昏庸至极的皇帝，他再傻也知道，当年若不是徐阶苦苦相争，世宗搞不好就将皇位传给了他的弟弟景王。如今当了皇帝，就过河拆桥，显然说不过去，因此他可以适当惩戒徐阶，却不能将他置于死地。

徐阶受到打击后，一度有自杀以求解脱之意。最终，他不得不低头给高拱写了信，以卑微之词恳求高拱抬手。